(人民日報(bào)健康客戶端記者譚琪欣)5月2日,，兩款國產(chǎn)新藥出海折戟的消息引發(fā)了業(yè)界廣泛關(guān)注。

當(dāng)天,，和黃醫(yī)藥和君實(shí)生物先后披露,，已收到美國FDA關(guān)于旗下創(chuàng)新藥上市申請的回復(fù)信，對外公告中,，美國FDA分別駁回了君實(shí)PD-1特瑞普利單抗以及和黃醫(yī)藥索凡替尼的獲批申請,，前者被要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更，后者被拒的理由則更“嚴(yán)峻”,，F(xiàn)DA表示其“已有的臨床數(shù)據(jù)不足以支持獲批”,。

受此消息影響，5月2日,，和黃醫(yī)藥開盤即下跌超22%,，此后保持波動下跌趨勢，截至5月4日收盤,，報(bào)收12.38美元/股,跌幅達(dá)19.51%,。

中國本土藥企今后再探“出海”路，應(yīng)該怎么走?

和黃醫(yī)藥官網(wǎng)圖,。

國產(chǎn)新藥再遭拒背后：單一中國數(shù)據(jù)缺乏代表性

“這個(gè)結(jié)果其實(shí)并不意外,。美國藥品監(jiān)管FDA的監(jiān)管體系并不支持單一的中國數(shù)據(jù)。”5月5日,，一位不愿具名的國內(nèi)創(chuàng)新藥企負(fù)責(zé)人告訴人民日報(bào)健康客戶端記者,。

公開資料顯示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑,，在2020年12月30日已經(jīng)在我國獲批上市,，用于治療晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，并于2021年6月獲批第二項(xiàng)適應(yīng)癥,，用于治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,。2021年，在經(jīng)過醫(yī)保談判之后,，索凡替尼成納入中國醫(yī)保目錄,。

作為我國第一個(gè)獲批用于治療NET(直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)的自主創(chuàng)新藥，世界上第二個(gè)治療非胰腺NET的靶向藥物,，索凡替尼來頭并不小,。2019年至2020年間，索凡替尼曾先后獲得美國FDA授予孤兒藥資格以及快速通道資格,。2021年6月,，索凡替尼在美提交的新藥上市申請獲得受理，這一消息曾讓和黃醫(yī)藥的一路上揚(yáng),，如今不到一年,，局面已大不相同。

是什么讓索凡替尼出海受阻?據(jù)和黃醫(yī)藥發(fā)布的公告,，美國FDA給出的答復(fù)稱目前基于兩項(xiàng)成功的中國Ⅲ期實(shí)驗(yàn)以及一項(xiàng)美國橋接研究的數(shù)據(jù)包,，尚不足以支持藥品在美國獲批。

“這一決定背后的影響因素有多重,，但最主要的還是數(shù)據(jù)的問題,。美國FDA極為關(guān)注的是申請方提交的創(chuàng)新藥物臨床數(shù)據(jù)，是否能夠體現(xiàn)這一藥物具有‘滿足當(dāng)前美國本土甚至世界范圍內(nèi)未被滿足的臨床需求’的潛力,。”中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所所長宣建偉告訴記者,。

這并非首次國產(chǎn)新藥因“單一中國數(shù)據(jù)”出海被拒。今年2月,，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)拒絕批準(zhǔn)信達(dá)生物/禮來共同開發(fā)的PD-1單抗,。ODAC認(rèn)為，除了信達(dá)生物的試驗(yàn)缺乏臨床數(shù)據(jù)多樣化之外,，也未能達(dá)到美國FDA的知情同意標(biāo)準(zhǔn),。

在更早之前，2021年12月,，萬春醫(yī)藥的普那布林也被卡在單一臨床試驗(yàn)結(jié)果,，根據(jù)披露的數(shù)據(jù)，普那布林87%的患者臨床數(shù)據(jù)來源于中國,，因此美國FDA要求其進(jìn)行第二項(xiàng)試驗(yàn),。

上述創(chuàng)新藥企負(fù)責(zé)人向記者解釋，美國藥監(jiān)部門在審評數(shù)據(jù)時(shí),，第一道門檻是‘代表性’,，即申請人提供的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否與當(dāng)前美國病人群組情況相吻合，因此國際多中心的臨床試驗(yàn)難以避免,。其次,，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和最終結(jié)果非常重要，在已有同類產(chǎn)品競爭的情況下，該藥必須證明在有效性,、安全性以及病人獲益率上具有明顯優(yōu)勢,，對照組試驗(yàn)應(yīng)首選當(dāng)前美國的疾病標(biāo)準(zhǔn)療法，有必要時(shí)應(yīng)開展頭對頭試驗(yàn),。

“同時(shí),，在申請上市的過程中，就試驗(yàn)的設(shè)計(jì)以及數(shù)據(jù)的代表性合理性等問題,，申請方必須時(shí)刻與藥監(jiān)部門保持溝通,，這在申請上市的過程中是很容易被忽略但非常關(guān)鍵的策略。”上述創(chuàng)新藥企負(fù)責(zé)人告訴記者,。

從挫折中學(xué)習(xí)成長：差異化的創(chuàng)新能力是出海成功的關(guān)鍵

“全球化是我國創(chuàng)新藥企在成長過程中的自然選擇,，但國產(chǎn)新藥出海，不能過度依賴仿制創(chuàng)新及僅在中國本土市場所取得的數(shù)據(jù)以及成就,，研究及申報(bào)程序要全面符合美國藥品監(jiān)管的體系要求,，意味著創(chuàng)新企業(yè)要大量地投入到臨床研究中。”宣建偉認(rèn)為,，最終是否能成功,，指向的則是一個(gè)我國創(chuàng)新藥企無法回避的問題：是否具備產(chǎn)品綜合價(jià)值差異化的創(chuàng)新能力。

事實(shí)上,，我國創(chuàng)新藥不乏出海成功的樣本,。2019 年11月，百濟(jì)神州研發(fā)的首個(gè)國產(chǎn)BTK 抑制劑澤布替尼獲美國FDA 批準(zhǔn)上市,，實(shí)現(xiàn)中國本土原研抗癌新藥出海“零的突破”,，這一消息一度讓醫(yī)藥圈為之沸騰。兩年后,，2022年2月,，傳奇生物宣布其原創(chuàng)CAR-T產(chǎn)品在美獲批的消息再度刷屏醫(yī)藥圈，消息公布后,，傳奇生物在納斯達(dá)克的股價(jià)大漲超過12%,。

記者查詢公司公告發(fā)現(xiàn)，澤布替尼的首次獲批基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù),，分別為中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206,，以及在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)BGB-3111-AU-003，值得注意的是,，BGB-3111-206隊(duì)列中復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤患者的完全緩解率數(shù)值達(dá)到59%,，高于當(dāng)時(shí)已上市的BTK抑制劑伊布替尼或阿卡替尼。支持傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品最終獲批的則是一項(xiàng)1b/II期國際多中心試驗(yàn),，經(jīng)臨床多重治療后的復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受了CAR-T輸注,，最終結(jié)果顯示,，疾病總緩解率、完全緩解率分別為98%,、83%,。

米內(nèi)網(wǎng)圖。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),，目前至少有13款國產(chǎn)新藥向美國FDA提交了上市申請,。在接下來的出海之旅中,，百濟(jì)神州及康方生物旗下的兩款PD-1產(chǎn)品備受關(guān)注,，兩款PD-1上市申請已獲受理，且根據(jù)百濟(jì)神州公告,，其PD-1產(chǎn)品上市申請結(jié)果預(yù)計(jì)會在今年7月11日公布,。

排著隊(duì)拿著“出海”號碼牌的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企們會迎來怎樣的結(jié)局?上述創(chuàng)新藥企負(fù)責(zé)人告訴記者，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,，醫(yī)藥創(chuàng)新的水平水漲船高,，美國FDA的藥品監(jiān)管規(guī)則也在不斷調(diào)整收緊中，但監(jiān)管的最終目標(biāo)始終未變,，即如何將有效的資源留給能填補(bǔ)臨床空白的創(chuàng)新,，藥企要做的是努力找到與監(jiān)管目標(biāo)的交集，欲速則不達(dá),，不一樣的選擇,，一定會帶來不一樣的命運(yùn)。

根據(jù)和黃醫(yī)藥的公告,，和黃醫(yī)藥將積極與美國當(dāng)局保持合作以評估其反饋意見,，繼續(xù)推動索凡替尼的上市申請；另據(jù)君實(shí)生物公告,，預(yù)計(jì)今天夏天會重新提交上市申請,。

“中國新藥出海道阻且長，行則將至,。個(gè)人不認(rèn)為現(xiàn)在的暫時(shí)受挫會演變成為一個(gè)惡性循環(huán),，反而認(rèn)為，無論是國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)還是資本都會從‘失敗’中學(xué)習(xí)成長,。在以往的經(jīng)驗(yàn)中,，無論是藥企還是資本都會更青睞‘me-too’的快速跟進(jìn)產(chǎn)品而容易放棄需長期投入具更高風(fēng)險(xiǎn)的‘first-in-class’及能填補(bǔ)臨床未滿足需求的產(chǎn)品，但我相信,，經(jīng)過這些挫折之后,，二者都會變得更加冷靜以及目光長遠(yuǎn)，創(chuàng)新藥品以及創(chuàng)新藥企的大浪淘沙難以避免,。”宣建偉說,。

（運(yùn)營：荊雪濤）